Игра повествует о злоключениях космического инженера Айзека Кларка, который оказывается в ловушке на огромном космическом корабле USG «Ишимура». Незадолго до его прибытия экипаж корабля был перебит и под действием таинственного Обелиска переродился в ужасных чудовищ - некроморфов. Айзеку и его товарищам приходится наладить системы разрушающегося корабля, а затем улететь с него.