Джилл Валентайн, отстранённая от службы после событий первой части, пережидает эпидемию в своей квартире. После звонка от её коллеги, Брэда Викерса, в квартиру врывается «Немезис» — искусственно-выведенный суперсолдат-мутант, охотящийся за членами отряда S.T.A.R.S., которых в городе осталось всего двое — Брэд и сама Джилл.