О чём игра Сюжет разворачивается в октябре 2026 года, спустя 28 лет после уничтожения Раккун-Сити. Главная героиня — Грейс Эшкрофт, аналитик ФБР, которая расследует серию загадочных смертей, связанных с выжившими после инцидента в Раккун-Сити. Для Грейс это дело личное: восемь лет назад в том же заброшенном отеле «Ренвуд» была убита её мать, журналистка Алисса Эшкрофт, персонаж из побочных игр серии Resident Evil Outbreak. Параллельно в дело вступает Леон Кеннеди, уже знакомый игрокам по предыдущим частям. Он расследует причастность биотеррористов к новым угрозам и пытается спасти Грейс. Расследование приводит героев в подземный комплекс ARK под руинами Раккун-Сити, где они сталкиваются с тайными экспериментами корпорации «Амбрелла» и проектом «Элпис». В финале Грейс предстоит сделать выбор: уничтожить «Элпис» или высвободить его, узнав, что на самом деле это антивирус, способный спасти заражённых. От этого решения зависит концовка игры.