Террористы из группировки Il Veltro атаковали плавучий город Террагригья и выпустили вирус, превративший жителей в мутантов. Федеральная комиссия по борьбе с биотерроризмом уничтожила город. Сюжет повествует нам о том, как Джилл Валентайн, вместе со своим напарником Паркером отправляются на круизный лайнер «Королева Зенобия», по которому бродят монстры и где, по некоторым сведениям, находится пропавший Крис Редфилд. В дальнейшем герои узнают немало хитрых террористических планов, встречают на корабле старых знакомых и выясняют, что в команде есть не только двойные, но и тройные агенты