Сюжет разворачивается в 2185 году, после событий Mass Effect 2. В галактику Андромеда направляется совместная миссия разных рас Млечного Пути с целью исследования и колонизации новых миров. Огромные корабли-ковчеги прибывают на место через 600 лет — тогда и разворачиваются события игры.