Действие игры разворачивается в 2114 году на борту космического корабля «Фон Браун». Игрок берёт на себя роль солдата, проснувшегося после криогенного сна и обнаружившего, что корабль захвачен мутировавшими существами, а искусственный интеллект SHODAN, знакомый по первой части игры, вернулся и вновь представляет угрозу для человечества.